Depressão: Como agem as medicações que tratam a doença

Dr. Tiago Gil, Anestesiologia

Publicado em 12/07/2022 - Atualizado em 19/08/2022



Tudo que fazemos dentro e fora da ciência passa por modelos teóricos. Olhamos a realidade à nossa volta, interpretamos e tentamos explicar tudo o que vemos por meio de um modelo construído pela nossa imaginação. Levantamos hipóteses, testamos, encontramos erros e voltamos e refazemos nossa idealização. Os modelos que melhor preveem a natureza sobrevivem; já os falhos, são substituídos. Essa é a base do método científico, pensamento, se não criado, aprimorado, pelos pensadores clássicos, como René Descartes, Isaac Newton e Francis Bacon.

Com a medicina não é diferente. Criamos modelos teóricos que podem surgir pela observação direta - ao microscópio – ou pela dedução de fenômenos observados. Ao olhar um paciente com dor no fêmur de início repentino, após queda de motocicleta, deduzimos ser fratura. E a observação direta da fratura pelos raios-x comprova a hipótese e é instituído o tratamento.

E se o tratamento levasse à dedução da causa?

No caso da depressão, foi mais ou menos isso que aconteceu ao longo dos anos. Medicações criadas para uso em anestesia, como calmantes, ajudaram pessoas internadas com crises de ansiedade e agitação. O modelo teórico, que explicaria a depressão, começou com a observação do efeito colateral da iproniazida, um antibiótico para combater a tuberculose no início da década de 1950.

O efeito colateral foi elevação do humor, ganho de peso e melhora do sono. E com essa observação, o termo antidepressivo foi criado pelo psiquiatra Max Lurie. Ao investigar o quê neste anti-tuberculoso causou a elevação do humor, descobriu-se que ele bloqueia a enzima que degrada as monoaminas, conjunto de proteínas que servem de neurotransmissores – serotonina, dopamina e noradrenalina.

O modelo teórico que explica a depressão estava criado. Como o antibiótico aumentou o nível destas substâncias, os deprimidos devem faltar estas substâncias! Esse é o modelo criado no início dos anos 50, nos Estados Unidos - o modelo monoaminérgico da depressão. A partir deste ponto, a indústria farmacêutica começou a sintetizar diversas medicações que bloqueariam especificamente e seletivamente a enzima monoaminaoxidase, essa que degrada as monoaminas – serotonina, dopamina, noradrenalina.

Esse modelo teórico existe e é o modelo padrão para explicar a depressão, desbalanço das monoaminas. Esse modelo foi importante também por mostrar um “desbalanço químico” da depressão e não somente uma falha moral. Hoje temos diversas medicações que atacam o problema em suas especificidades. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, ISRS, aumentam a serotonina no cérebro como a fluoxetina, sertralina ou escitalopram. Temos os inibidores duais, que inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina como a venlafaxina ou a bupropiona, dopamina e serotonina. Todos trabalham dentro deste mesmo modelo e conseguem ajudar, segundo o estudo STAR-D, 70% das pessoas com depressão ao longo do tratamento. A ação começa entre 4 a 6 semanas.

O modelo monoaminérgico foi colocado à prova de outras formas, não somente observando-se o efeito. O efeito placebo também conta como terapêutico, mas procurando no cérebro de pessoas que morreram por suicídio ou no líquido cerebral de pessoas deprimidas, o aumento ou redução destas monoaminas. Surpreendentemente os resultados não são sólidos e constantes como poderíamos deduzir. A elevação das monoaminas no cérebro ocorre dias após o início das medicações, mas o efeito clínico demora semanas. E essa é apenas uma das falhas no modelo monoaminérgico.(1)

O modelo descrito nunca foi unanimidade na comunidade científica. Outros pesquisadores, notando as falhas, elaboraram outros modelos para explicar a depressão, como modelos de excesso ou falta de hormônios ou de proteínas mensageiras do crescimento de neurônios.

Um dos modelos é o chamado modelo glutamatérgico (2). Este modelo tenta explicar a depressão pelo excesso de glutamato em diversas regiões do cérebro como causa da depressão. O glutamato - o mesmo do glutamato monossódico, o sabor umami – é um neurotransmissor excitatório do cérebro. Não o único, mas a principal proteína que, ao ser recebida por um neurônio, o ativa a mandar o impulso elétrico adiante. Ele se opõe ao GABA, por exemplo, outra proteína que estimula o “desligamento” do neurônio que o recebe - essa é a base dos calmantes.

O desenvolvimento do modelo glutamatérgico acontece pela observação de cérebros de pessoas que morreram por suicídio, ou com depressão grave, que apresentam um aumento de glutamato em algumas áreas do cérebro e uma redução desse neurotransmissor em outras áreas,  em relação as pessoas sem essa doença. Elegante modelo, não? Desbalanço químico, mas de outra natureza, não mais de monoaminas e sim de glutamato.

Na universidade de Yale, a equipe do pesquisador John Krystal, em 2000, resolveu testar essa hipótese glutamatérgica da depressão e decidiu que, para testar, iria impedir o glutamato de exercer sua atividade, bloqueando o ponto no qual o glutamato se liga à célula, o receptor n-metil-d-aspartato - NMDA.

Escolheram 10 pessoas com depressão resistente ao tratamento com modeladores de monoaminas, realizaram uma infusão endovenosa de um agente que bloqueia o receptor NMDA e observaram, logo após o momento em que a pessoa recobrasse os sentidos, e por uma semana. Escolheram o fármaco mais conhecido, prático e já descrito para esse bloqueio, a cetamina, um anestésico em uso desde 1970, com grande conhecimento e experiência em cirurgias e sedação.

Surpreendentemente, 30% das pessoas obtiveram resposta antidepressiva em algumas horas, que perdurou por sete dias, o tempo do estudo. Novas pesquisas nos ensinaram outras maneiras de utilizar a cetamina como antidepressivo. E, atualmente, os estudos mostram que uma série de seis infusões endovenosas de cetamina produz alívio na depressão de 75% das pessoas que não conseguiram resultado com medicação oral.

Descobriu-se também um efeito único e extraordinário: a cetamina foi a única medicação até o momento capaz de reduzir e eliminar pensamentos de autoextermínio e autoagressão em horas após o uso. Não existe outra medicação, ou outro modelo teórico, que seja capaz deste feito na proteção da vida.

Assim nasceu a maior revolução da psiquiatria desde a iproniazida. Consolidou a hipótese glutamatérgica da depressão como uma plausível e, desde então, a cetamina é utilizada como antidepressivo, principalmente nas pessoas nas quais a medicação oral não trouxe alívio. A indústria tenta repetir o sucesso dos antidepressivos baseados em monoamina e tenta encontrar outros compostos, mas desta vez com patente, que utilizem o mesmo modelo teórico da cetamina para tratar depressão. Até o momento, que tenha sido publicado e seja de conhecimento público, 13 compostos foram tentados, nenhum com sucesso, eficácia e segurança que a cetamina se mostrou.

Esse novo modelo também não explica a totalidade dos fenômenos observados, ajeita algumas falhas, mostra uma eficácia maior do que o modelo antigo, mas ainda há algumas pessoas que não podemos ajudar. Este modelo ainda não está perfeito, mas chegaremos lá. Um modelo invalida o outro? Provavelmente os dois estão errados se soubéssemos a “verdade pura” e provavelmente a verdade está em um ponto muito mais complicado do que podemos imaginar neste momento. Mas é possível garantir que o caminho passa pelo glutamato.

Ao inaugurar um novo modelo teórico, inaugura-se uma nova era no entendimento e tratamento da depressão. A cetamina será o único agente capaz de atuar sobre o glutamato e tratar a depressão? Existem outros; alguns já descobrimos, outros vamos descobrir, utilizando o método cientifico de observação e dedução.

 

Referências

1.        Lopez-Munoz F, Alamo C. Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Curr Pharm Des. 2009;15(14):1563–86.

2.        Thompson SM, Kallarackal AJ, Kvarta MD, Van Dyke AM, LeGates TA, Cai X. An excitatory synapse hypothesis of depression. Trends Neurosci. 2015;38(5):279–94.

 

Tiago Gil é médico anestesista, fundador do Centro de Cetamina, membro ativo da ASKP3, American Society of Ketamine Physicians, Psychotherapists & Practitioners, pesquisador voluntário do IPq, interessado em anestésicos com ação antidepressiva rápida

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